Delpazolid in combination with bedaquiline, delamanid, and moxifloxacin for pulmonary tuberculosis (PanACEA-DECODE-01): a prospective, randomised, open-label, phase 2b, dose-finding trial

^{Краткое содержание статьи. Неофициальный перевод на русский язык:}

«Дельпазолид в комбинации с бедаквилином, деламанидом и моксифлоксацином при туберкулезе легких (PanACEA-DECODE-01): проспективное, рандомизированное, открытое исследование фазы 2b с подбором дозы»

ИСХОДНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Линезолид играет важнейшую роль в первой линии терапии лекарственно-устойчивого туберкулеза во всем мире. Его длительное применение может привести к неврологической и гематологической токсичности, что подчеркивает необходимость в более безопасных оксазолидинонах. Дельпазолид, новый оксазолидинон, может быть более безопасным. Авторы поставили цель: оценить безопасность и эффективность дельпазолида и определить оптимальную дозу.

МЕТОДЫ
PanACEA-DECODE-01 представляло собой проспективное, рандомизированное, открытое, многоцентровое исследование фазы 2b с подбором дозы, проведенное в пяти центрах по исследованию туберкулеза в Танзании и ЮАР. Взрослые в возрасте 18−65 лет, весом 40−90 кг, с впервые диагностированным туберкулезом легких с положительным мазком мокроты, были рандомизированы в соотношении 1:1:1:1:1:1 централизованно с использованием алгоритма вероятностной минимизации для неполучения дельпазолида (D0), получения дельпазолида 400 мг один раз в день (D400), дельпазолида 800 мг один раз в день (D800), дельпазолида 1200 мг один раз в день (D1200) или дельпазолида 800 мг два раза в день (D800BD) для перорального приема в течение 16 недель с последующим наблюдением до 52-й недели.

Все участники получали бедаквилин (400 мг перорально один раз в день в течение первых 14 дней, затем 200 мг перорально три раза в неделю), деламанид (100 мг перорально два раза в день) и моксифлоксацин (400 мг перорально один раз в день). Рандомизация была стратифицирована на основе бактериальной нагрузки в мокроте, измеренной по пороговому значению цикла GeneXpert (<16 против ≥16), месту проведения и ВИЧ-статусу. Основной целью оценки эффективности было создание модели «воздействие-ответ» с первичной конечной точкой, измеряемой в модифицированной популяции «intention-to-treat» (намерение лечить), с изменением микобактериальной нагрузки, измеряемой по времени до достижения положительного результата с использованием пробирок с индикатором роста микобактерий в жидкой культуре.

Вторичным результатом было время лечения до достижения стойкого отрицательного результата посева мокроты на жидких средах. Первичным результатом по безопасности было возникновение токсичности класса оксазолидинонов, определяемой как периферическая или оптическая нейропатия, эпизодическая лейкопения, анемия или тромбоцитопения, или нежелательные явления, соответствующие прессорной реакции на тирамин, все 2-й степени или выше, возможно, вероятно или определенно связанные с дельпазолидом. Данное исследование было зарегистрировано на ClinicalTrials.gov под номером NCT04550832.

РЕЗУЛЬТАТЫ
В период с 28 октября 2021 года по 31 августа 2022 года 156 человек прошли скрининг на соответствие критериям исследования, 76 из них были включены в исследование и случайным образом распределены на группы D0 (n=15), D400 (n=15), D800 (n=15), D1200 (n=16) или D800BD (n=15). Среди 76 участников было 60 мужчин (79%) и 16 (21%) женщин.

Популяционное фармакокинетическое-фармакодинамическое моделирование предполагает максимальную микробиологическую активность при суточном общем воздействии дельпазолида (площадь под кривой концентрации от 0 ч до 24 ч [AUC0−24]) 50 мг/л в час; близко к медианному воздействию, наблюдаемому после дозы 1200 мг.

Этот максимальный эффект оценивался как более быстрое снижение бактериальной нагрузки на 38% (95% ДИ 4−83; p=0,025) по сравнению с группой без дельпазолида. Во вторичном анализе времени до события не было выявлено значимой разницы во времени до конверсии культуры между группами лечения или терцилями воздействия.

Когда все группы принимавших дельпазолид были объединены, отношение рисков для времени до устойчивой конверсии культуры до отрицательного результата при сравнении всех групп с дельпазолидом с группой без дельпазолида составило 1,53 (95% ДИ 0,84−2,76).

Два серьезных нежелательных явления, связанных с препаратом (один гастрит и одна анемия), наблюдались в группе D800BD с высокими индивидуальными значениями AUC0−24. За исключением анемии и одного события кратковременной умеренной нейтропении, наблюдавшегося только во время одного визита в группе D800 и не соответствовавшего характеристикам токсичности класса оксазолидинонов, токсичности класса оксазолидинонов не наблюдалось.

ИНТЕРПРЕТАЦИЯ
Результаты фармакокинетического и фармакодинамического моделирования свидетельствуют о том, что дельпазолид усиливает эффективность бедаквилина, деламанида и моксифлоксацина; и что доза 1200 мг один раз в день обеспечит максимальную эффективность.

Эта доза оказалась безопасной, что вселяет надежду на то, что токсических эффектов линезолида можно будет избежать при длительном лечении. Дельпазолид является перспективным препаратом для будущих схем лечения туберкулеза и может найти широкое применение, если его безопасность и эффективность будут подтверждены в более масштабных исследованиях.

Неофициальный перевод: АНО «Здоровье.ру» 2025.

Смотреть полный текст статьи в оригинале на сайте публикатора (на англ. языке).

Полные данные (заголовок, авторы, дата и источник публикации):