Safety, pharmacokinetics, and early bactericidal activity of quabodepistat in combination with delamanid, bedaquiline, or both in adults with pulmonary tuberculosis: a randomised (...) trial

ИСХОДНАЯ ИНФОРМАЦИЯ:
Квабодепистат (ранее OPC-167832) продемонстрировал мощную активность в доклинических исследованиях и на первом этапе раннего исследования бактерицидной активности у взрослых с положительным по мазку, лекарственно-чувствительным туберкулезом легких. Этап 2 этого исследования был разработан для оценки безопасности, переносимости, фармакокинетики и ранней бактерицидной активности квабодепистата в сочетании с деламанидом, бедаквилином или обоими препаратами по сравнению с комбинированной терапией рифампицином, изониазидом, этамбутолом и пиразинамидом в течение 14 дней.

МЕТОДЫ:
Этап 2 этого открытого, активно контролируемого, рандомизированного исследования в параллельных группах проводился в двух исследовательских центрах в ЮАР среди взрослых (в возрасте от 18 до 64 лет) с лекарственно-чувствительным туберкулезом легких. Подходящие участники имели индекс массы тела (ИМТ) 16-32 кг/м² и способность производить достаточный объем мокроты (≥10 мл за ночь); исключались участники, имевшие лекарственно-устойчивый туберкулез или получавшие лечение в связи с Mycobacterium tuberculosis в течение последних 3 лет.

Участники были случайным образом централизованно распределены с помощью интерактивной системы веб-ответов, без стратификации, в четыре лечебных группы в соотношении 14:14:14:4 (квабодепистат 30 мг плюс деламанид 300 мг; квабодепистат 30 мг плюс бедаквилин 400 мг; или квабодепистат 30 мг плюс деламанид 300 мг плюс бедаквилин 400 мг перорально один раз в день в течение 14 дней; или комбинированная терапия рифампицином, изониазидом, этамбутолом и пиразинамидом [контроль] в соответствии с местным стандартом лечения в течение 20 дней).

Первичными результатами были безопасность и переносимость в период и после 14 дней лечения у всех участников, которые получали какие-либо из исследуемых препаратов, и фармакокинетика в 1-й и 14-й дни у участников в группах квабодепистата с достаточными данными для получения фармакокинетических параметров. Главным вторичным результатом была бактерицидная активность начиная с исходного уровня и до 14-го дня у всех участников, которые были количественно положительными по культуре на исходном уровне . Исследование не было рассчитано на формальную статистическую проверку гипотез, поэтому данные были обобщены по группам лечения с описательной статистикой. Это исследование зарегистрировано на сайте ClinicalTrials.gov (NCT03678688) и закрыто для новых участников.

РЕЗУЛЬТАТЫ:
В период с 1 февраля 2021 по 27 января 2022 гг. скрининг для включения во 2-й этап исследования прошли 98 участников, из них 46 были рандомизированы по группам (по 14 — в каждую группу квабодепистата, 4 — в контрольную группу), и 44 получили по крайней мере одну дозу исследуемого препарата (по одному пациенту исключены из групп квабодепистат плюс деламанид; и квабодепистат плюс бедаквилин). У 32 (73%) из 44 участников отмечалось по крайней мере одно нежелательное явление, возникшее во время лечения. Большинство явлений (30/32 [94%]) были легкими или умеренными; наиболее частыми нежелательными явлениями, возникшими во время лечения (у ≥2 участников; не связаны с исследуемыми препаратами), были: головная боль (4/44 [9%]), головокружение (3/44 [7%]), боль в животе (2/44 [5%]), зуд (2/44 [5%]), тошнота (2/44 [5%]).

Два серьезных нежелательных явления были зарегистрированы у двух участников в когорте квабодепистата и бедаквилина (анальный абсцесс [n=1], пневмоторакс [n=1]); оба были признаны не связанными с исследуемым препаратом.

На действие квабодепистата одновременный прием деламанида или бедаквилина влиял минимально, при этом результат был ниже в группах квабодепистата и бедаквилина. (максимальная концентрация в плазме для квабодепистата плюс деламанид 208 нг/мл [SD (стандартное отклонение – прим. перев.) 61; n=11]; квабодепистат плюс бедаквилин 175 нг/мл [31; n=10]; квабодепистат плюс деламанид плюс бедаквилин 183 нг/мл [52; n=11]).

Максимальные концентрации квабодепистата достигались примерно через 3 часа после приема во всех комбинациях. Средний период полувыведения был короче в комбинациях с бедаквилином, чем без бедаквилина (12,3–14,5 ч. против 15,2 ч.). Средние изменения десятичного логарифма числа колониеобразующих единиц мокроты на мл от исходного уровня до 14-го дня составили: -2,73 (SD 1,51) для квабодепистата плюс деламанид плюс бедаквилин (n=12); и -2,71 (SD 0,92) для группы контроля (n=19); среднее изменение составило -2,17 (SD 1,83) в когорте квабодепистат плюс деламанид (n=11) и -1,97 (SD 1,29) в когорте квабодепистат плюс бедаквилин (n=11).

ИНТЕРПРЕТАЦИЯ
В этом 14-дневном исследовании новая комбинация из трех препаратов: квабодепистат плюс деламанид плюс бедаквилин — оказалась безопасной, хорошо переносимой и обеспечивала надежную раннюю бактерицидную активность у взрослых с лекарственно-чувствительным туберкулезом легких. Целесообразна дальнейшая оценка.

ФИНАСИРОВАНИЕ
Оцука Фармасьютикал Девелопмент энд Коммерциализейшн (Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization) и Фонд Билла и Мелинды Гейтс (Bill & Melinda Gates Foundation)

Неофициальный перевод: АНО «Здоровье.ру» 2025.

Смотреть полный текст статьи в полный текст статьи в оригинале на сайте публикатора (на англ. языке).

Полные данные (заголовок, авторы, дата и источник публикации):